p53是关键的抑癌蛋白，通过调控细胞周期和DNA损伤修复抑制肿瘤发生,其功能受到多种翻译后修饰的精细调控。脱酰胺化修饰是一种特殊的翻译后修饰，指在酶的催化下，使天冬酰胺（Asn）或谷氨酰胺（Gln）残基发生脱氨转化为带负电荷的天冬氨酸（Asp）或谷氨酸（Glu），从而不可逆地改变蛋白功能。系列研究表明，蛋白质异常脱酰胺可能导致诸如严重退行性疾病、阿尔茨海默病和白内障等疾病,但p53是否受脱酰胺化调控及其生物学意义尚不明确。近日，复旦大学附属妇产科医院、代谢与整合生物学研究院王红艳教授团队在国际学术期刊《细胞研究》（Cell Research）上发表题为“Pyrimidine synthase CAD deamidates and inactivates p53”的研究，揭示了p53的一种新的翻译后修饰，脱酰胺化修饰。该研究通过转录组学、代谢组学等分析发现，谷氨酰胺拮抗剂6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（6-Diazo-5-oxo-L-norleucine，DON）显著抑制嘧啶从头合成限速酶氨基甲酰磷酸合成酶2-天冬氨酸转氨甲酰酶-二氢乳清酶（Carbamoyl Phosphate Sy

4月14日，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授团队在《美国科学院院刊》（PNAS）发表了一项研究，揭示了基因SNX10缺乏导致HER2（人表皮生长因子受体2）囊泡运输异常，进而引起抗HER2 ADC（抗体偶联药物）治疗发生耐药的新机制。这为优化临床用药方案、提高患者获益提供了新的理论依据，并为开发新的HER2阳性乳腺癌ADC药物治策略提供新的潜在靶点。乳腺癌是影响全球女性健康的最常见恶性肿瘤之一。其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%。抗体偶联药物（ADC）作为一种新型靶向药物（如T-DXd德曲妥珠单抗、T-DM1恩美曲妥珠单抗），兼具细胞毒性与抗体靶向特异性，在HER2阳性乳腺癌治疗中表现出显著疗效。然而，随着其临床应用，ADC的耐药和抵抗已成为HER2阳性乳腺癌治疗新挑战。深入探究抗HER2 ADC的耐药机制，筛选关键基因并阐明其作用机制，对逆转耐药、优化临床用药、提高患者获益具有重要意义。为探究该耐药机制特征，余科达教授团队开展深入研究。通过联合分析复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科的人乳腺癌来源PDO样本、I-SPY2临床试验T-DM1治疗组，以及体外诱导的

2025年4月14日，复旦大学附属口腔医院蒋欣泉教授、周名亮副研究员团队在ACS Nano上发表了题为“Engineered Macrophage Membrane-Camouflaged Nanodecoys Reshape the Infectious Microenvironment for Efficient Periodontitis Treatment”的研究论文。该研究通过基因重组等技术，开发了一种新型的抗菌肽修饰巨噬细胞膜仿生纳米诱饵，兼具“靶向杀菌”、“改善牙周乏氧环境”、“清除过量ROS”、“扭转巨噬细胞促炎-促修复失衡表型”功能，通过靶向干预“牙周致病菌-免疫应激”病理性正反馈，重塑牙周稳态，实现高效牙周组织再生，可望为革新牙周炎治疗范式提供参考。论文地址：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c14305

2025年3月31日，复旦大学基础医学院免疫学系魏园园团队在《循环研究》(Circulation Research)期刊在线发表了题为“Srsf3-Dependent APA Drives Macrophage Maturation and Limits Atherosclerosis”的研究论文并被选为封面文章。该研究首次阐明，Srsf3依赖的长3′UTR异构体生成可通过维持线粒体蛋白翻译促进巨噬细胞功能成熟，进而增强其清除内吞物的能力，最终在动脉粥样硬化进程中发挥保护性作用。研究团队首先运用单细胞RNA测序技术，在小鼠动脉粥样硬化斑块中发现了一个具有独特转录特征的过渡态巨噬细胞亚群，该亚群在单核细胞向巨噬细胞分化的动态过程中扮演着关键的桥梁角色。进一步研究发现，作为mRNA选择性剪切和可变多聚腺苷酸化过程的核心调控因子，Srsf3的表达缺失会显著影响这一分化进程。在构建髓系特异性Srsf3敲除的动脉粥样硬化小鼠模型后，研究人员发现未成熟过渡态巨噬细胞亚群在斑块中异常累积，并伴随动脉粥样硬化病变程度的显著加重。病理机制研究表明，Srsf3缺失导致巨噬细胞滞留在功能缺陷的过渡状态，胞噬

4月10日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授领衔团队发布的一项研究显示，该团队在前期开展的HER2阳性乳腺癌新辅助精准治疗临床试验基础上，结合数字病理和空间组学技术，首次系统揭示了影响新一代抗HER2 ADC（抗体-药物偶联物）药物疗效的肿瘤空间特征，并利用人工智能方法构建了首个可以预测新一代抗HER2 ADC药物疗效的实用模型，为这类新型抗肿瘤药物的精准应用提供了有力参考工具。国际学术期刊《癌细胞》（Cancer Cell）在线发表了这项重要成果，并同期配发评述，称该研究“向着ADC的精准应用迈出了重要一步”（represents a significant step toward ADC precision therapy）。 抗肿瘤“魔法子弹”亟需疗效预测实用工具 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据分子特征可以细分为多种亚型。其中，HER2阳性乳腺癌是一类以HER2基因扩增和过表达为特征的分子亚型，约占所有乳腺癌的15~20%，具有侵袭性强、易复发转移的特点。 肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏教授说，HER2即“人表皮生长因子受体-2”，是乳腺癌重要的驱动基因和预后指标，

近日，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬/施思团队发布的一项研究成果显示，有“癌王”之称的胰腺癌可通过调控蛋白IGF2BP2（胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2）的表达水平，增强PD-L1在癌细胞质膜的富集，驱动免疫逃逸，进而导致胰腺癌免疫治疗失败；基于此，研究团队发现抑制这种蛋白可以促进癌细胞对免疫治疗的敏感度，这提示其可作为增强胰腺癌免疫治疗效果的潜在靶点，有望为未来提升胰腺癌免疫治疗提供一条新路径。国际学术期刊《胃肠病学》（Gastroenterology）刊登了这项重要研究。据介绍，胰腺癌是一种典型的免疫“冷”肿瘤。“冷”主要表现为对免疫治疗不敏感，如效应性T细胞浸润缺乏、免疫抑制细胞及免疫耗竭分子富集。几乎所有临床试验均表明，胰腺癌难以从现行免疫治疗策略中获益；此外，胰腺癌微环境中间质比例高、纤维化严重，使其成为组织质地最“硬”的实体瘤之一。那么，胰腺癌的物理“硬”与免疫“冷”之间有什么关系，是否可以作为提升胰腺癌疗效的突破口？目前，两者间的调控关系尚未被充分揭示。m⁶A是广泛存在于真核生物mRNA中的化学修饰，就像是为mRNA分子加上的小“标签”，在基因表达调控等过程发挥关键作

4月4日，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，历时五年研究，成功绘制全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，并根据图谱突破性提出这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型和靶向-免疫治疗新策略，为临床精准诊疗提供了重要依据。国际肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）同日发表该项重要研究成果。“沉默”的无功能性胰腺神经内分泌瘤缺乏精准治疗依据神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞，这种细胞遍布人体各处，胃、肠、胰腺等消化系统最常见，在我国患者中发生在胰腺部位的最多。胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，约90%为无功能性。这类无功能性胰腺神经内分泌瘤早期没有症状，因而也被称作“沉默的肿瘤”。其中约半数患者确诊时已发生转移，特别是肝转移，且接受根治手术后也有不少患者容易复发，在临床上缺乏有效预测预后的分子标志物，综合治疗疗效有待提高。更关键的是，胰腺神经内分泌瘤的复杂性如同一部加密的“天书”，其高度异质性和治疗困境长期困扰医学界，进而导致无功能性的胰腺神经内分泌瘤缺乏精准治疗依

2025年3月26日，复旦大学生物医学研究院、附属口腔医院余红秀教授团队在Cell Death Differentiation杂志发表了题为SIRT7 regulates T-cell antitumor immunity through modulation of BCAA and fatty acid metabolism的研究论文。该研究揭示了SIRT7通过去琥珀酰化修饰调控支链氨基酸（BCAA）和脂肪酸（FA）代谢，进而维持CD8+T细胞的抗肿瘤功能，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。 论文地址：https://doi.org/10.1038/s41418-025-01490-y

当前，抗原交叉提呈增强策略主要聚焦于组织和细胞层面的递送，而对于亚细胞层面的精准靶向和调控极少研究。在传统的以外源蛋白作为免疫原的疫苗中，进入人体的抗原经抗原提呈细胞吞噬后，需要先逃出溶酶体，进入细胞质，然后被转运至内质网进行加工处理，进而经MHC-I分子展示在细胞表面提醒免疫系统。在上述过程中，有多少抗原可以顺利到达内质网？到达内质网的抗原蛋白数量是否是抗原交叉提呈的限速步骤？这些问题目前尚不清晰。开发一种低免疫原性的高效内质网靶向分子，以精准调控抗原在细胞质中的递送路径，进而提升抗原交叉提呈效率，成为当前研究领域的需求和热点之一。北京时间2025年3月27日0点（美东时间2025年3月26日12点），复旦大学上海医学院陆路、姜世勃团队联合中山大学附属第一医院王骥研究员团队、辽宁大学生命科学院曾颖玥副教授团队，在《自然》（Nature）杂志以Article形式在线发表了题为STING agonist-based ER targeting molecules boost antigen cross-presentation的研究论文。该研究开发了基于干扰素基因刺激蛋白（STING）激动

近日，复旦大学药学院王建新教授团队联合上海交通大学郑双佳长聘教轨助理教授及星药科技李成涛博士，在Nano Today发表题为Geometric-aware deep learning enables discovery of bifunctional ligand-based liposomes for tumor targeting therapy的研究成果。该研究通过整合几何感知深度学习算法与生物实验验证体系，建立了天然产物功能预测与验证的双向研究平台。研究团队运用自主开发的深度学习模型对30+天然产物分子库进行高通量筛选，成功鉴定出兼具脂质膜调控（LMR）与葡萄糖转运蛋白1（Glut1）靶向功能的天然化合物，并构建了新型双功能脂质体载药系统，在小鼠模型中展现出显著的肿瘤靶向与治疗增效作用。该研究探索了“人工智能深度学习预测+实验验证”的交叉研究方法体系，为智能药物递送系统设计提供了新的范式。传统脂质体肿瘤靶向能力有限，从而影响其临床疗效。虽然配体修饰的脂质体在提升肿瘤靶向效率方面展现出潜力，但工艺复杂，临床转化难。项目组前期研究发现某些天然产物兼具脂质体膜调控与肿瘤靶向功能，有望

2025年3月12日，上海市口腔医院·复旦大学附属口腔医院张颖教授和四川大学华西口腔医院李雨庆教授团队在国际口腔医学期刊Journal of Dental Research发表了题为“Molecules Targeting EriCF1 IncreaseStreptococcus mutansFluoride Sensitivity”的研究论文。该研究主要明确了变异链球菌氟离子通道的功能，并筛选出几种可靶向主要功能单位EriCF1的二苯脲类衍生物，可增强氟化物的抑菌防龋功效，为龋病精准预防提供了新靶点和新策略。 论文地址：https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/00220345251318688

2025年3月9日，复旦大学生物医学研究院、附属口腔医院余红秀教授和附属眼耳鼻喉科医院李圣杰团队在Journal of Controlled Release上发表了题为Antibody-DNA nanostructure conjugate enables targeted delivery of gemcitabine to tumor and improves the anti-tumor efficacy的研究论文。该研究将DNA纳米技术与抗体靶向相结合，设计出高载药量的抗体-DNA纳米结构偶联物（ADNC），显著提升吉西他滨的靶向性和抗肿瘤效果，同时规避其骨髓毒性，为实体瘤治疗提供了新策略。 论文地址：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.113613

2025年3月10日，复旦大学附属华山医院刘杰教授、骆菲菲研究员团队在《肿瘤细胞》（Cancer Cell）发表题为“Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy”的研究论文，系统揭示了STING激动剂诱导单核细胞内源性PD-L1介导免疫抑制的全新机制，并提出通过STING信号重编程提升治疗疗效的新策略。 cGAS-STING通路是固有免疫系统识别胞质DNA并启动免疫应答的重要分子开关，其下游包括IRF3-I型干扰素（IFN-I）和NF-κB两条主要的信号轴，在肿瘤等重大慢病中发挥关键作用。靶向激活STING的策略在肿瘤免疫治疗中极具潜力，已有多种STING激动剂进入临床转化阶段。但均面临疗效有限等挑战，亟待阐明内在机制，提升疗效。 团队研究发现，STING信号激活在触发抗肿瘤免疫应答的同时，通过经典STING-IRF3-IFN-I信号轴，诱导肿瘤微环境中PD-L1high单核细胞显著扩增。这群由STING诱导的PD-L1h

除了血脑屏障（BBB）外，胶质母细胞瘤（GBM）免疫治疗的效果还受到以极低免疫原性为代表的内在性免疫抵抗和以免疫抑制性微环境为代表的适应性免疫抵抗的限制，这意味着需要联合递送多种免疫治疗剂或同时调节不同细胞。然而，不同免疫治疗剂在理化性质上的差异给载体的选择以及共递送系统的设计带来了巨大挑战。细菌外膜囊泡（OMVs）是一种由革兰氏阴性菌自发产生的纳米级双层脂质囊泡，因其具备作为载体（类似细胞外泌体）、免疫佐剂（从母菌的外膜和周质中继承许多免疫原性成分）以及跨越BBB（基于外膜蛋白与gp96的相互作用或者搭乘中性粒细胞）的多功能特性，在治疗GBM方面具有独特优势。但传统的OMVs在系统给药后会导致毒副作用以及BBB紧密连接的破坏。近日，复旦大学药学院孙涛副教授、蒋晨教授研究团队引入了经过工程化改造的OMVs以降低毒性，并进一步通过简单的肽修饰构建了一个模块化组装的纳米平台。相关研究成果以“Engineered Bacterial Outer Membrane Vesicles-Based Doxorubicin and CD47-siRNA Co-Delivery Nanoplatfor